化学化哲大学黎书华课题组发展了1,清华周其林大学士团队制备烯丙胺新路径

1,3-共轭二烯的选择性氢芳基化是一种简单、高效的合成烯丙基取代芳烃的方法,在合成化学上具有重大意义。目前,该类烯烃的氢芳基化反应往往通过渡金属催化芳烃的C-H键活化机制或金属路易斯酸催化的芳烃的傅-克烷基化机理发生。然而,这些体系通常需要较高的反应温度,并且其中涉及的碱性官能团在反应过程中往往存在兼容性的问题。因此,发展温和、高效的催化策略实现1,3-二烯的选择性氢芳基化是一个重要课题。

近日,我校化学系本科毕业生陈伟豪(第一作者,我校13级本科生,2017年毕业)及陈阳在国际顶尖化学期刊《德国应用化学》(Angew.
Chem.
Int.Ed.)上发表论文。他们采用了新颖的NHC过渡金属催化剂,实现了烯醚与末端烯烃的交叉氢烯基化反应(cross-hydroalkenylation),首次高效地合成了在有机合成上很重要的1,2-和1,3-双取代烯丙基醚。这一项工作由化学系副教授何振宇指导、博士后李扬共4人合作完成。

近日,周其林院士团队报道了通过Ni-催化的C-C键裂解实现了烯丙胺和烯烃之间的烯基交换,为制备烯丙胺提供了新途径。该成果近期发表在J.
Am. Chem. Soc.上(DOI:10.1021/jacs.8b13251)。

最近,我校化学化工学院黎书华课题组基于量子化学计算结合实验研究发展了一种新的氢芳基化方法,利用有机硼路易斯酸和苯酚类衍生物实现1,3-共轭二烯的选择性氢芳基化反应。相关成果发表在德国应用化学杂志(Angew.
Chem. Int. Ed, 2018, DOI: 10.1002/anie.201811729)。

含取代基的烯丙基醚是常见和有用的有机合成底物,但在过去的几十年来它们仍然很难直接且有效地获得。它们的合成经常需要使用当量的金属,卤素或者反应添加剂,结果使合成和废物处理两方面的成本都很高,大大限制了其大规模的合成及应用。因此,如何能使用简单的底物,如何通过发展环境友好的催化合成方法,来合成这些常用的烯丙基醚是一个非常重要的问题,这个难题一直吸引了大量化学家的目光。

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过渡金属催化的交叉氢烯基化反应具备极高的原子经济性和步骤经济性,理论上它是一种能够把大量的烯醚与末端烯烃底物转换为成各种各样烯丙基醚的理想方法。然而,此前化学家们已进行了多次尝试,但仍然受限于不利的副反应(例如氧的孤对电子与过渡金属的不利配位作用以及b-OR消除反应等等)
,结果烯丙基醚一直只能以次要产物或以非常低的收率形成。

官能团交换如酯交换和烯烃复分解反应等可以用于引入或脱除官能团从而制备传统方法难以合成的复杂分子,为有机合成开辟了新的途径。过渡金属催化的选择性裂解和C-C键生成是现代有机合成中的基本转化,其中涉及的催化转移官能化也可视为基团交换反应,但两个交换的官能团彼此不同。烯丙胺是广泛用于合成化学品、药物和农用化学品的多功能结构单元,通常利用烯烃或其等价物与亚胺加成来得到(Scheme
1a)。然而,亚胺稳定性通常较差、且易发生亚胺-烯胺互变异构、分解和自缩合,限制了其用于合成烯丙胺的应用。

皇家赌场注册,图1. B3催化的1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应

皇家赌场注册 3图1.
催化合成烯丙基醚中的挑战和这项工作的成果

最近,南开大学周其林院士团队开发了一种通过Ni-催化的亚胺加氢烯化合成烯丙胺的方法,该反应的可逆性表明烯丙胺的链烯基可以与另一种烯烃交换以产生新的烯丙胺。在该烯基交换反应中,烯丙胺底物、烯丙胺产物和两种烯烃均处于平衡状态;如果产生的烯烃可以从反应体系中挥发出去,则平衡将向有利于形成新烯丙胺的方向移动(Scheme
1b)。近日,周其林院士团队报道了通过Ni-催化的C-C键裂解实现了烯丙胺和烯烃之间的烯基交换,为制备烯丙胺提供了新途径。

该工作中,理论计算发现B3与苯酚缔合形成的路易斯酸碱复合物I能够显著增强苯酚的酚羟基酸性,可将1,3-共轭二烯质子化,进而发生亲电烷基化反应并生成相应的氢芳基化产物4aa
。与其它竞争反应通道(如共轭二烯的二聚、产物的分子内环化等)相比,选择性生成1,2-氢芳基化产物是动力学有利的。后续实验条件的优化,以及同位素标记等实控制实验验证实了理论计算提出的机理。进一步的底物研究表明,以B3为催化剂,可以很方便地实现一系列1,3-共轭二烯和苯酚的氢芳基化反应。该方法也能实现克级规模的合成,得到的产物‒烯丙基苯酚类衍生物可进一步发生分子内环合反应,生成苯并四氢吡喃或苯并呋喃等衍生物。此外,作者还将该方法被成功地应用于复杂药物相关分子的结构修饰。

何振宇团队的工作中,采用了烯醚和末端烯烃作为底物,廉价金属镍作为过渡金属催化源,易合成的卡宾作为配体,硼盐作为负离子,再用原位催化的方法,首次突破上述副反应和选择性的限制,一步便能合成含取代基的烯丙基醚。值得注意的是,该工作共提供了三种类型烯丙基醚的催化合成方法,并实现了高效、高选择性以及扩展了底物的应用范围。工作中的NHC-镍氢催化剂都是由何振宇课题组自主研发,其中实现该反应位置选择性反转(从3号产物反转成4号产物)的关键配体L2镍催化剂则是由本科生在何振宇的指导下自主设计合成并应用的。这反转也是第一次在NHC氢化烯基化体系中高效、高选择性地实现。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)

图2. 假设的B3催化的1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应机制

图2. 该反应所使用的配体卡宾

首先,作者研究了苯乙烯和烯丙胺2a之间的烯基交换,并用Ni2和PCy3原位产生的镍催化剂评估了烯丙胺底物中链烯基的作用。首先,含有乙烯基的烯丙胺2a是与苯乙烯反应的理想底物,能以99%的产率得到烯丙胺3a;其次,其他烯丙胺与苯乙烯反应也可以得到3a。其中,由2d反应产生3a的结果排除了反应通过烯烃复分解机理进行的可能性。

化学化工学院黎书华教授为该工作的通讯作者,化学化工学院王国强博士和博士生高留洲为该文章共同第一作者,程旭教授参与了论文的指导工作。该研究工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。

这个系统的电子效应还改变了一般交叉氢烯基化反应化学选择性的倾向。它可以让大位阻的末端烯烃在与小位阻的烯醚的竞争下作为烯烃给体(alkene
donor),不再只限于空间位阻效应为控制化学选择性的基础。换一种说法,它与过去发现的NHC催化的氢烯基化反应的化学选择性基础不同,底物的电子效应而非位阻效应主导了该反应。结果是它首次让空间位阻比较庞大的末端烯烃,例如带杂原子硅或硼取代的末端烯烃,能作为烯烃给体而且还达到更高的反应速率以及高效的位置选择性。另外在有机合成方面,该反应的产物含乙烯基硅烷和硼酯取代基,它可以结合Hiyama和Suzuki-miyaura等进行交叉偶联反应,影响范围更多更广。由于这个系统的应用范围很广,团队现在正申请美国(US
regular)和中国专利。

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