【皇家赌场hj883官网】武汉病毒所揭示人巨细胞病毒致神经损伤机制

人巨细胞病毒HCMV(Human
Cytomegalovirus)是一种在人群中广泛存在的病毒。先天性HCMV感染是最常见的出生缺陷的感染性病因,常导致胎儿神经发育异常。被感染的新生儿中,约10%在出生时表现出明显的出生缺陷、听力损伤症状。HCMV感染的主要靶标是胎脑的神经前体/干细胞NPCs,而NPCs的正常增殖、分化和迁移也是胎脑发育的关键。近日,中国科学院武汉病毒研究所罗敏华课题组在HCMV感染致神经发育异常机制研究方面取得进展。研究发现HCMV感染通过下调NPCs关键因子Hes1蛋白水平而影响NPCs细胞命运。深入的机制研究揭示HCMV立即早期蛋白IE1具有潜在E3泛素连接酶功能,可促进底物Hes1的泛素化降解进而下调其蛋白水平。该研究鉴定了IE1为首个具潜在E3泛素连接酶功能的HCMV编码蛋白,为深入理解HCMV感染致病机制提供了新证据。研究结果发表于PloS
Pathogens

近日,中国科学院武汉病毒研究所罗敏华课题组在人巨细胞病毒致神经损伤机制方面取得新进展,发现HCMV感染神经前体细胞时显著下调其重要标志分子SOX2,并且是由其立即早期蛋白IE1通过促进STAT3(信号传导及转录激活因子)的细胞核内积累以及抑制STAT3的磷酸化来实现对SOX2的下调。该工作在线发表于《病毒学杂志》(Journal
of Virology
)。

先天性HCMV感染性疾病发现于1904年,病毒分离于1956年,但研究受制于其严格的种属特异性。罗敏华课题组经过长期积累,建立了人NPCs库,使该研究得以持续和深入。该组前期研究已经证明HCMV感染通过影响Notch信号通路导致NPCs异常分化(J
Virol.
2015;
89:6792-804),但其对Notch通路关键下游效应因子Hes1的影响尚不清楚。博士研究生刘喜娟等通过研究发现:HCMV感染破坏NPCs中Hes1的正常表达节律并下调其蛋白水平,病毒立即早期蛋白IE1参与这一过程;IE1与Hes1具有直接相互作用,且表现出潜在的E3泛素连接酶功能促进Hes1蛋白泛素化,进而通过蛋白酶体途径降解,而这一系列过程需要IE1蛋白AA451-475区段;后续研究又鉴定了细胞抗病毒因子Sp100A为HCMV-IE1的E3泛素化连接酶功能的另一底物,但器泛素化过程与AA451-475无关。这一研究揭示了HCMV感染下调NPCs中Hes1蛋白水平可能是其致神经发育异常的潜在新机制,也发现了HCMV重要病毒蛋白IE1的新功能;最重要的是该研究鉴定了首个具潜在E3泛素连接酶功能的HCMV病毒蛋白,填补了HCMV及疱疹病毒研究的空白,为HCMV感染的临床干预提供了新的思路和靶点。

人巨细胞病毒(Human
Cytomegalovirus,HCMV)是一种人群感染率极高的病毒。先天性HCMV感染是引起新生儿出生缺陷最常见的感染性病因,主要表现为中枢神经系统的发育损伤。在胚胎发育中,人神经干细胞(neural
progenitorcell,NPC)是胎脑神经细胞增殖分化的根本和胎脑发育的基础,对HMCV的感染非常敏感。SOX2作为维持干细胞多能性和自我更新最重要的转录因子之一,在决定NPC细胞命运上起到了最重要的作用,阐明SOX2是否在HCMV感染NPCs时被调控成为该研究的初始着眼点。

该研究得到了国家自然科学基金以及国家重点基础研究发展计划的支持。武汉病毒所神经病毒课题组刘喜娟为第一作者,罗敏华、赵非和曾文波为通讯作者。

该研究发现,在HCMV感染NPC的过程中,干细胞主转录调控因子SOX2的表达在信使RNA和蛋白水平均有明显下调。在病毒感染时加入蛋白质合成抑制剂CHX抑制了SOX2的下调,用紫外线灭活的病毒感染不影响SOX2的表达,证明SOX2的下调需要活病毒感染和病毒蛋白的重新合成。随后发现IE1可明显下调SOX2的表达水平,用IE1缺失病毒感染NPCs得到了进一步证实。通过过表达IE1、核质分离等实验,最终证明了IE1一方面通过抑制STAT3磷酸化水平,从而降低SOX2转录;另一方面,非磷酸化的STAT3在IE1的驱动下进入细胞核,可能与p-STAT3(磷酸化信号传导及转录激活因子)竞争SOX2启动子位点等,抑制SOX2的转录,降低SOX2的表达。

皇家赌场hj883官网,文章链接

该研究工作揭示了HCMV感染中,IE1通过调控STAT3的非正常迁移和磷酸化,下调SOX2的表达,改变NPCs的命运。该研究首次鉴定了在下调SOX2中起重要作用的病毒成分,旨在为进一步探讨先天性HCMV感染致胎儿中枢神经系统畸形机制提供思路。

皇家赌场hj883官网 1

武汉病毒所神经病毒学科组硕士吴琮琮、博士后姜旋和博士生王冼章为共同第一作者,罗敏华和英国圣安德鲁斯大学教授Michael
Nevels为共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金(81620108021,31170155,和81427801)、国家重点基础研究发展规划(2015CB755600)、中科院中非中心(SAJC201605)等的支持。

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注